来源：E药经理人 记者：白小空
随着双抗出现了超过百亿元规模的产品，双抗类药品研发在3-5年即将进入收获期。
双抗是通过化学偶联、重组DNA或细胞融合的方式，将不同的重链和轻链组合，从而产生能够同时特异性结合两个不同抗原的人工抗体，双抗主要通过将2个不同的H链和2个不同的L链组合而成，这种随机组合方式可以产生16种不同的组合，难以从中分离目标双抗，该现象被称为“链交换问题”。
历经多年发展，目前双抗轻重链错配问题逐步得到解决，形成了包括KIH、Crossmab、DuoBody、BiTE、TandAb在内的40余个特色技术平台。由此可见，双抗的成功主要关键就是要有技术平台。自2009年至今，全球已有4个双抗上市。
全球首个双抗药物在2009年上市，与1986年上市的全球第一个鼠源性单抗药物MuromonabOKT3相隔了23年。
通过靶向小分子联合用药的复方靶向小分子药物的全球研发又如何呢？
01 共晶药物的演进
全球首个酪氨酸激酶(PTK)小分子药品伊马替尼2001年在欧美上市，目前暂无复方靶向小分子药上市。
复方靶向小分子药指的一个药品里面有两个或两个以上不同的化学药小分子关键结构，每个小分子都有对应的不同靶点，而不是指一个化学药小分子拥有2个或多个不同的靶点机理。
在小分子领域，类似的机理为共晶药物。共晶是是一种晶体单相材料，通常由两种或更多种不同的分子和/或离子化合物以化学计量比组成，既不是溶剂化物也不是简单盐。
共晶的定义分类随着法规的变化而有所不同。
2011年2月，FDA公布的有关共晶主题的指导草案，将其定义为“由两个或多个分子组成的，处于同一晶格中的晶体材料”。当时的FDA将共晶认定为药品中间体(或加工过程中的中间体)，这意味着共晶生产必须遵守cGMP的要求中的药品中间体相关的生产法规，需要另外建药品中间体的生产厂房，打击了制药行业的积极性。
2012年，印度与美国召开的一次双边会议探讨了关于共晶命名的规则，建议将共晶归类为盐，并期望FDA对共晶药物进行重新分类，但FDA仍然坚定不移，并在2013年发布了完整的共晶药物指导文件，强化了共晶药物应该按药品中间体管理的概念。
在欧洲，早在2015年欧洲药品管理局(EMA)就以类似于API盐的方式对共晶药物进行了分类，共晶药物被认为与API相同，除非它显示出不同的药代动力学特性。
2016年2月，FDA提出修改共晶药物指南，该指导草案将共晶归类为活性药物成分(API)，而不是药品中间体，并认可了共晶等同于多晶型或API的盐，药品工业行业又恢复了对共晶的兴趣，因为该指南一旦执行，创新药公司和仿制药公司都可以将共晶药物按照505(b)(2)途径申请新药——有效成分替代或固体形态更改的药物申请在美国上市。
2018年2月，FDA发布了该指南正式稿，通常，共晶中存在药物活性成分((Active Pharmaceutical Ingredient ,API)和共形物(Cocrystalformer,CCF)，共晶药物将以多晶型或API的盐进行管理，有一些药物最初以盐的形式审批上市，后来被发现是共晶的方式结合，如cafcit®(柠檬酸-咖啡因)和Epilim®(丙戊酸-丙戊酸钠)；API-API型的共晶，被认为是复方制剂(FDC)而不是新 API。
沙库比曲-缬沙坦(Sacubitril/Valsartan，又称LCZ696，商品名Entresto)由诺华研发，是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂(ARNI)，作为复方新药在2015年获得FDA的优先审评，是全球第一个获批的多药共晶药物。
目前国内在研的同类药物有成都苑东研发的沙库巴曲-缬沙坦钙钠，信立泰研发的沙库比曲-阿利沙坦钠。2017年萌蒂(中国)制药申报盐酸曲马多-塞来昔布共晶片，用于治疗疼痛。
值得注意的是，从研发来看，目前在研的多药共晶药物中，基本没有肿瘤药。
02 肿瘤药不香了？
为何目前在研的多药共晶基本没有肿瘤药？
首先，目前技术平台仍有待临床研究证实其有效性。
近年来，制药工业已不再将创新药研发寄望于“偶然发现”天然产物，研发思路已经从“偶然发现”到“合理设计”转变。所谓的合理药物设计(Rational Drug Design)，是基于结构的药物设计，通过对药物结构和体内靶点相互作用的研究，使药物达到需要的目的，如抑制酶的活性、促进某种物质的释放、阻碍通道等。这过程很大程度上依赖于对靶点和药物三维结构的理解，因此，结构生物学对药物研究产生了深远的影响。对于小分子药物的设计，靶标蛋白-小分子配体的共晶结构是药物设计过程中最关键的信息。
共晶结构信息不仅能揭示两者的结合模式和生物活性构象、发现新的结合口袋或变构结合位点，而且丰富了合理药物设计途径，如基于结构的药物设计(SBDD)、基于片段的药物设计(FBDD)、计算机药物辅助设计(CADD)、AI药物发现等。但是目前的研究大部分都处于临床前阶段。
近日，我国华中科技大学同济药学院和沈阳药科大学无涯创新学院的学者首次提出双重靶向降解(Dual PROTACs)药物设计新概念。蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysistargeting chimera, PROTAC)是一种双功能小分子，其中目标蛋白配基和E3泛素连接酶配基通过连接臂连在一起，与传统小分子抑制剂相比，PROTAC有着多种优势，包括无需与靶蛋白活性位点结合就能发挥作用、可以降解难于成药靶点、其作用是事件驱动而具有催化性质，可以在更低剂量下起作用，因此特别在抗癌药物的开发中具有巨大的潜力。
双重靶向降解药物(Dual PROTACs)是指把PROTAC和双靶向的概念结合起来，制造能够同时降解两个完全不同通路靶点的双重靶向降解分子(Dual PROTACs)，不但同时降解两个靶点，而且同时吸收PROTAC和双靶点药物的优势，有可能达到和双抗体类似疗效，并仍然相对保持小分子药物的优点。
DualPROTACs第一个成功例子是以现有的EGFR抑制剂Gefitinib和PARP抑制剂Olaparib为原料，合成不同链接长度和不同E3连接酶(CRBN-和VHL-)招募的EGFR和PARP蛋白双重靶向降解嵌合分子(Dual PROTACss)，在细胞水平成功地同时降解癌细胞内的EGFR和PARP蛋白，但目前此产品尚未进入临床阶段。预计该技术还可以应用在设计两个合成酪氨酸激酶抑制剂的DualPROTACs，肿瘤免疫靶点加辅助免疫靶点、激酶靶点、或能量代谢靶点的Dual PROTACs，表观遗传靶点加抗凋亡靶点的Dual PROTACs等。
其次，两个靶向药联合使用，真的是1+1>2吗？
EGFR突变在亚洲非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约占40%，且这种突变常发生在非吸烟的50岁以下女性，肺癌中的EGFR基因的突变主要发生在在它的18-21外显子(Exon)区域。最常见(85% - 90%)的两种突变型为19号外显子的第746-750密码子缺失突变(19 del)和21号外显子的点突变(21 L858R)，第三大突变类型在20号外显子中，这里常会发生一种EGFR基因的第二次点突变(T790M)，一般发生在用过EGFR靶向药物后，占到20号外显子突变概率的50%，是除19del和21 L858R外的第三大EGFR基因突变。
一代和二代药都可针对常见的19 del和21 L858R 突变，区别是一代药抑制靶点的作用是可逆的，但二代药会不可逆地与靶点结合。因此相比一代药物，二代药物常显示出更好更持久的疗效。
一代药或二代药使用后，超过6成患者会产生耐药，而这种耐药性的产生常可能与上文提到的EGFR二次突变T790M的发生有关 (约50%)，由此产生了针对T790M的三代靶向药——奥西替尼。奥西替尼可以进一步延长患者的PFS至18.9个月，降低死亡风险达45%，而且奥西替尼也已经列入了一线治疗的行列。
耐药性的产生以及单药的效率的不尽人意促使了联合用药的探索。
2020年ASCO年会，针对IV期非小细胞肺癌EGFR突变患者，同时使用一线2种靶向药——奥希替尼和吉非替尼的安全性和有效性，初步确认了80mg/天的奥希替尼联合250mg/天的吉非替尼为最大耐受剂量。患者的中位无进展生存期约为22.5个月，整体缓解率高达88.9%；病情持续进展的患者，耐药的原因均为旁路扩增等，均未检测出C797S、T790M突变。如果没有T790M突变，一般只需要使用一代二代靶向药联合相应的抑制剂即可。但奥希替尼和吉非替尼的联合用药的方案的缺点在于，患者的治疗中经历的不良反应比较明显，耐受性稍差。
因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。当T790M和C797S突变出现在同一条DNA链上时被称为T790M/C797S顺式突变，当这两个突变出现在不同的DNA链上时被称为T790M/C797S反式突变。临床上顺式突变比较多见，约占85%。当C797S与T790M同时突变，顺式构型(在同一条染色体上)时，已有文献报道同时使用奥西替尼和贝伐珠单抗(抗血管生成)；布加替尼联用EGFR单抗，布加替尼是EGFR和ALK双靶点药物，在联用EGFR蛋白抗体西妥昔单抗时可以有效减少EGFR的表达。
有文献报道，比较少见的反式突变患者对于第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案比较敏感。
非EGFR依赖性耐药，如MET扩增、HER2扩增、 BRAF突变，也可能是向小细胞肺癌转化等。一项在晚期非小细胞肺癌患者中研究奥希替尼一线治疗耐药的2期临床试验(ORCHARD)正在开展，研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，ORCHARD就会采取奥希替尼+沃利替尼(一种MET抑制剂)的治疗方案，也有其它文献报道可用MET抑制剂(包括克唑替尼、沃利替尼、卡博替尼等)联合厄洛替尼或者奥西替尼；若一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么就会得到奥希替尼+吉非替尼的治疗；与MET扩增的处理方案类似的，在使用EGFR抑制剂后出现其他旁路激活(HER2，BRAF，RAS/RAF/MEK/ERK等)时，就需要考虑使用相对应的抑制剂联合EGFR抑制剂，发生了RET融合突变的ORCHARD试验患者将得到奥希替尼+塞尔帕替尼(Selpercatinib，即LOXO-292)的治疗，其它文献也有报道HER2扩增可使用奥西替尼和阿法替尼，BRAF突变可以使用奥西替尼和曲美替尼；如果没有T790M突变，则只需要使用一代二代靶向药联合相应的抑制剂即可。目前ORCHARD仍在试验阶段。比如HER2扩增可使用奥西替尼和阿法替尼，BRAF突变可以使用奥西替尼和曲美替尼。
总的来说，肺癌患者的EGFR靶向治疗并不是一成不变的，根据不同的EGFR突变需要使用不同的一线及二线用药。不断地延长患者的生存期，也需要考虑优化患者的生活质量、用药成本，采用不同的一二三线用药策略，发生耐药性后及时进行基因检测，根据不同耐药性机制及时调整、采用不同的联合靶向治疗策略。在药品靶点认识如此充分的非小细胞肺癌的治疗，联合用药应选择的靶向药暂无临床证据证实其有效性和安全性，难以固化那些化学成分更适合做复方，短期内很难推进到下一步的共晶药品的设计。非小细胞肺癌以外的肿瘤不少连靶向小分子的治疗地位和耐药机制仍在摸索中，更不要说联合用药了。
第三个原因来自知识产权。
一方面，首先要了解想要开发的API-API的专利保护程度，不少原研企业已经已经开始认识到共晶的作用，在新药分子的专利中添加“药物和任何药学上可接受的共晶”来保护自己的化合物。
另一方面，对于开发新药和现有药物共晶的创新者来说，存在新的知识产权(IP)机会，特别是如果它可以改善API的药代动力学特性，针对不同的适应症可能API-AP固体形态也不一样。
第四个原因是，对剂型的研究。
尽管由于晶体堆积排列方式的多样性，使得API和API的共结晶后的特性难以预测，但还是可以通过选择共晶形成体来系统地改变固体形态的性质，例如，增加共晶形成体的碳链长度会导致可预测的溶解度降低。此外，因为共晶可以实现更大的溶解度和随后API的吸收，所以剂型中需要的API可能会更少。
因此，共晶形成体应该是便宜的、可药用的、低分子量的，具有多个API结合位点，并具有形成强分子间相互作用的能力。多药共晶形成体将增加重量，对于原已上市的规格较大的药品来说，生产可控性降低。利用结构空间的结合位点的共晶形成体以产生具有3：1或2：1化学计量的共晶，辅料和多药共晶体一起结晶也有可能解决剂型开发难度问题。
此外，固定剂量的复方制剂也是一种方向。
2020年6月FDA已批准将帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与重组人透明质酸酶以一种即用型、固定剂量组合制成皮下制剂(帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶-zzxf)。大分子已经有固定剂量上市，目前尚未有固定剂量的酪氨酸激酶复方制剂上市，但替吉奥就是一个肿瘤固定剂量复方制剂。也许只有临床指南对两个或多个靶向小分子的联合用药有明确的推荐使用规格，同时，固定剂量的复方制剂所涉及一家或两家API原研企业的知识产权可以通过共晶技术规避，才有望上市。
双抗经过六十年的研发，目前也只有4个产品上市。复方靶向小分子药目前主要是处在临床前阶段，短期内上市可能性不大。只有临床研究/真实世界数据能够证实两个靶向小分子药联合用药具备临床价值，复方靶向小分子药的上市的时间表才有望加快。